O bloqueio do transportador de dopamina durante a adolescência aumenta a função, a impulsividade e a agressividade da dopamina em adultos

Psiquiatria Molecular (2023)Cite este artigo

Os períodos sensíveis de desenvolvimento moldam os circuitos neurais e permitem a adaptação. No entanto, também geram vulnerabilidade a factores que podem perturbar as trajectórias de desenvolvimento. Ainda falta uma compreensão dos fenómenos e mecanismos do período sensível separados do desenvolvimento do sistema sensorial, mas é fundamental para a compreensão da etiologia e do risco da doença. O sistema de dopamina é fundamental no controle e na formação do comportamento dos adolescentes e sofre maior plasticidade durante esse período, de modo que a interferência na sinalização da dopamina pode ter consequências comportamentais duradouras. Aqui procuramos obter uma visão mecanicista deste período sensível à dopamina e do seu impacto no comportamento. Em camundongos, o bloqueio do transportador de dopamina (DAT) do dia 22 ao 41 pós-natal (P) aumenta a agressividade e a sensibilidade à estimulação comportamental da anfetamina (AMPH) na idade adulta. Aqui, refinamos essa janela sensível para P32-41 e identificamos o aumento do disparo de neurônios dopaminérgicos in vitro e in vivo como um correlato neural ao comportamento adulto alterado. A agressão pode resultar de maior impulsividade e disfunção cognitiva, e a dopamina regula a memória de trabalho e o comportamento motivado. Assim, avaliamos esses domínios comportamentais e descobrimos que o bloqueio P32-41 DAT aumenta a impulsividade, mas não tem efeito sobre a cognição, a memória de trabalho ou a motivação na idade adulta. Por último, usando a optogenética para impulsionar os neurônios dopaminérgicos, descobrimos que o aumento da atividade dopaminérgica da VTA, mas não da SNc, imita o aumento do comportamento impulsivo na tarefa Go / NoGo observada após o bloqueio do DAT na adolescência. Juntos, nossos dados fornecem informações sobre as origens do desenvolvimento da agressão e da impulsividade que podem, em última análise, melhorar o diagnóstico, a prevenção e as estratégias de tratamento para transtornos neuropsiquiátricos relacionados.

A plasticidade neural durante períodos sensíveis de desenvolvimento confere aos organismos a capacidade de se adaptarem ao seu ambiente em mudança. À medida que os circuitos cerebrais se formam e amadurecem, seu uso e atividade fornecem feedback instrutivo para fortalecer ou enfraquecer conexões neurais nascentes [1]. Essas janelas de desenvolvimento de alta plasticidade são bem-sucedidas do ponto de vista evolutivo [1, 2]. No entanto, a plasticidade do período sensível também pode permitir mudanças inadequadas nas vias ontogenéticas, resultando em risco aumentado de comportamentos patológicos e distúrbios neuropsiquiátricos [3].

Embora os sistemas de monoamina sejam classicamente conhecidos por seus papéis moduladores no cérebro maduro, eles também influenciam os processos de neurodesenvolvimento no início da vida [3] e podem, assim, alterar as vias ontogenéticas governadas pela plasticidade do período sensível. Um exemplo notável é o comportamento agressivo resultante de hipofunção ao longo da vida ou ablação da atividade da monoamina oxidase A (MAOA) [4,5,6,7]. Os fenótipos comportamentais da perda genética da função maoa são conservados em camundongos e humanos [5, 8]. No entanto, o bloqueio farmacológico crônico da MAOA durante a idade adulta não recapitula esses efeitos. As origens da agressão aumentada na deficiência genética de maoa são, de fato, de natureza desenvolvimental e dopaminérgica (DA)érgica, porque o fenótipo agressivo pode ser imitado pelo bloqueio transitório de desenvolvimento de MAOA ou DAT de P22-P41 ou por intervenção gestacional [4, 6]. Aqui, refinamos o período P22-41 usando janelas de tratamento mais estreitas.

A agressão alterada em camundongos após o bloqueio P22-41 DAT correlaciona-se positivamente com a resposta locomotora à anfetamina (AMPH) na idade adulta [6]. Por sua vez, o aumento da resposta comportamental ao AMPH está associado a um sistema DA hiperfuncionante [9, 10]. Além disso, o conteúdo de DA e DOPAC no estriado aumenta após o bloqueio da MAOA peri-adolescente, e a estimulação da atividade VTA DAérgica pode desencadear agressão [6]. Juntos, esses achados indicam que a atividade DAérgica é alterada como consequência do bloqueio do DAT peri-adolescente. Aqui, testamos essa hipótese usando fatia e eletrofisiologia in vivo.